O AlphaFold será uma revolução na medicina?

O que é

O AlphaFold é um programa baseado em redes neurais profundas que computa modelos de proteínas por homologia com outras proteínas de estrutura resolvida experimentalmente. Ele foi desenvolvido pela empresa DeepMind Technologies, uma start-up de Inteligência Artificial adquirida pela Google.

Até o momento, o AlphaFold foi usado para modelar mais de 250.000 proteínas de 21 espécies de organismos modelo e outros patógenos notáveis, como Leishmania infantum, Mycobacterium tuberculosis, Plasmodium falciparum e Trypanosoma cruzi. A expectativa é entregar todo o UniRef90 modelado o que seria aproximadamente 130 milhões de proteínas.

Limitações

É preciso ter em mente que, apesar de a qualidade dos modelos do AlphaFold2 serem de qualidade sem precedentes, próxima de estruturas experimentais, isso não ocorre para todos os modelos e espécies. É preciso avaliar a qualidade de cada modelo em particular.

Thornton e colaboradores discutem sobre principais potenciais do AlphaFold bem como algumas das limitações que são, principalmente:

• as proteínas flexíveis não são modeladas com tão alta qualidade
• os modelos construídos não consideram os ligantes

Isso faz com o o AlphaFold possa ser usado quase da mesma forma que os dados experimentais e pode, inclusive, ser muito útil no refinamento de estruturas de baixa qualidade / resolução.

Aplicações

As principais áreas de potencial aplicação dos modelos por homologia construídos pelo AlphaFold são:

1. Projeto de fármacos: a maioria dos fármacos que são pequenas moléculas são projetados com o apoio de dados sobre estruturas de proteínas
2. Estudo de variantes humanas patogênicas: algumas das variantes que causam doenças em humanos são resultado de mudanças em proteínas que podem ser entendidas sob a luz de dados estruturais
3. Descoberta de alvos terapêuticos em patógenos: estruturas de proteínas de patógenos podem ser usadas para analisar a drogabilidade e possíveis reações cruzadas em diversos patógenos com proteínas humanas
4. Desenho de vacinas e anticorpos: o desenvolvimento de vacinas é potencializado com o conhecimento das estruturas das proteínas dos patógenos, especialmente a topologia de sua superfície e sua antigenicidade.

Revolução na medicina?

Os autores concluem o artigo considerando que o impacto do AlphaFold na medicina pode ser substancial. Entretanto, ele (ainda) não lança luz sobre um problema muito relevante que é o da interação entre biomoléculas, sendo apenas o início de uma possível revolução na medicina baseada em dados. Esses proteomas estruturais são sim importantes mas não resolvem problemas na área médica per se.

De fato, o problema da modelagem de proteínas por homologia foi o problema perfeito para a Inteligência Artificial (IA):

1. havia um enorme volume de dados de qualidade e curados disponíveis publicamente: sequências e estruturas de proteínas
2. tratava-se de um desafio muito específico e de saída mensurável de forma independente pelo CASP (Critical Assessment of Protein Structrure Prediction).

Dados clínicos também precisam estar disponíveis para que o AlphaFold, de fato, resulte em avanços reais na medicina. Dados clínicos, por sua vez, são heterogêneos, raramente disponíveis, frequentemente não quantitativos, difíceis de serem compartilhados entre nações, carentes de ontologias e metadados, além de sensíveis. Dessa forma, é urgente a criação de alianças globais visando avanços nesse sentido.

A comunidade científica levou muitos anos para construir as bases de dados que se tem hoje, como o wwPDB usado pelo AlphaFold. Precisamos de equipes multidisciplinares que envolvam médicos e cientistas da computação. Os bioinformatas serão essenciais e já estão passos a frente nessa interdisciplinaridade. Além disso, precisamos de investimento na formação de recursos humanos e infra-estrutrura para essas empreitadas.

Referências

Thornton, Janet M.; Laskowski, Roman A. e Borkakoti, Neera. AlphaFold heralds a data-driven revolution in biology and medicine. Nature Medicine, v. 27, n. 10, p. 1666-1669, 2021.