A evolução do SARS-CoV-2: o que esperar?

Felizmente, após dois longos anos de pandemia de COVID-19, vivemos um momento especial em que pela primeira vez os índices de óbitos tem caído continuamente devido ao sucesso da vacinação. Entretanto, os especialistas apontam que o vírus permanecerá sofrendo mutações e novas variantes continuam surgindo [1].

Figura 1 – Surgimento das variantes BA.4 e BA.5 da variante Ômicron na África do Sul. Fonte: referência [2].

Em publicação recente na revista Nature [2], pesquisadores mencionam que as novas variantes da Ômicron BA.4 e BA.5 já são mais transmissíveis que as variantes anteriores na África do Sul.

Figura 2 – Estrutura do SARS-CoV-2. Fonte: Adptado do Canva.

Se pensarmos no espaço de possíveis mutações, ainda há muitas mutações de preocupação a serem exploradas. Há em torno de 200 resíduos de aminoácidos responsáveis pela interação do vírus com o receptor ACE2 da célula humana. Estes mesmos resíduos são alvos dos anticorpos e vacinas que treinam o sistema imune no reconhecimento do patógeno.

Na variante Delta, apenas dois desses resíduos sofreram mutações. Essas mutações já foram capazes de reduzir o efeito dos anticorpos. A variante Ômicron apresenta 15 mutações nesses 200 resíduos e tem uma capacidade ainda maior de evasão dos anticorpos adquiridos.

Considerando os 200 aminoácidos e que cada um deles pode sofrer 19 mutações já que existem 20 aminoácidos diferentes comumente encontrados nos seres vivos, teríamos cerca de 3.800 possíveis mutações. Destas, cerca de 400 já foram documentadas como tendo ocorrido. Restam ainda cerca de 3.400 possibilidades viáveis de mutações não descritas [1]!

Figura 3 – A vacinação permanece muito importante e é a principal responsável pela redução da mortablidade poe COVID-19.

Essas mutações podem resultar em cepas ainda mais transmissíveis e resistentes aos anticorpos ou ainda gerar uma maior severidade. Desta forma, é importante continuar a buscando aumentar o nível da população completamente vacinada bem como o acompanhamento das mutações do vírus.

Uma forma de fazer esse acompanhamento é através de análises de Bioinformática Estrutural. Nosso grupo de pesquisa publicou recentemente um artigo sobre o método E-Volve [3, 4] que visa prever o impacto de mutações no reconhecimento da proteína Spike com:

  • Enzima ACE2 presente na membrana celular humana e responsável pela infecção viral na célula
  • Anticorpos neutralizantes

Em linhas gerais, a ferramenta realiza a modelagem teórica da estrutura da mutante usando o método Modeller e realiza os cálculos de interações através de nossa ferramenta de casamento de contatos VTR [5, 6]. Construímos uma base de dados contendo todos os complexos com estrutura resolvida envolvendo interações Spike-Anticorpos e Spike-ACE2 e apresentamos estatísticas de interações químicas estabelecidas entre as proteínas. A partir disto, mostramos a cada modelo estrutural construído para as variantes de interesse, quais são as interações químicas modificadas (aumentando ou reduzindo a afinidade com o receptor humano ou com os anticorpos). Na Figura 4, mostramos uma parte da matriz de frequências de contatos entre Spike e anticorpos e entre Spike e ACE2. As linhas pretas na verticais indicam resíduos para os quais o usuário modelou uma mutação. Veja que essas mutações podem impactar em interações químicas visto que são resíduos que realizam interações frequentes (Glutamato E484 e Lisina K417).

Figura 4 – Exemplo de estatísticas geradas pela ferramenta E-Volve. Apresentamos parte de um mapa de calor em que o eixo-x apresenta resíduos de aminoácidos da proteínas Spike do SARS-CoV-2 e os eixos-y representam proteínas dos anticorpos e da ACE2. Cores mais azuladas indicam uma maior frequência de interações químicas. Neste gráfico, focamos em interações iônicas atrativas. Os gráficos completos podem ser acessados aqui.
Figura 5 – Exemplo de casamemento de contatos. Em amarelo, um par de resíduos de Lisina e Glutamato da Spike e do Anticorpo formando uma ligação iônica. Em roxo, a mutação E484K que substitui uma interação iônica atrativa por uma repulsiva dada a troca de carga do Glutamato (-) para Lisina (+).

Assim, é possível que o usuário envie para a ferramenta mutações de interesse para serem modeladas e analisadas e prever os possíveis impactos de mutações pontuais que não envolvam grandes mudanças conformacionais na proteína mutante. Por exemplo, na Figura 5, mostramos o impacto nos contatos de se substituir um resíduo negativo (Glutamato E484) por um positivo (Lisina K484). A interação entre Spike e anticorpo deixa de ser atrativa para ser repulsiva, o que pode reduzir a afinidade e a neutralização pelo mesmo.

Para mais detalhes, leia nosso artigo ou visite o site da ferramente E-Volve [3, 4].

Referências

[1] We Study Virus Evolution. Here’s Where We Think the Coronavirus Is Going. The New York Times em 28/03/2022.

[2] CALLAWAY, Ewen. Are COVID surges becoming more predictable? New Omicron variants offer a hint. Nature, 2022.

[3] DOS SANTOS, Vitor Pimentel et al. E-Volve: understanding the impact of mutations in SARS-CoV-2 variants spike protein on antibodies and ACE2 affinity through patterns of chemical interactions at protein interfaces. PeerJ, v. 10, p. e13099, 2022. https://peerj.com/articles/13099/

[4] Ferramenta E-Volve: http://bioinfo.dcc.ufmg.br/evolve

[5] PIMENTEL, Vitor et al. VTR: a web tool for identifying analogous contacts on protein structures and their complexes. Frontiers in Bioinformatics, p. 28.

[6] Ferramenta VTR para casamento de contatos: http://bioinfo.dcc.ufmg.br/vtr

Publicado por OnlineBioinfo Bioinformática

Meu nome é Raquel Minardi, sou bacharel em Ciência da Computação e doutora em Bioinformática. Sou professora do Departamento de Ciência da Computação da UFMG desde 2010, membro afiliado da Academia Brasileira de Ciências (ABC), vice-coordenadora do Programa de Pós-graduação em Bioinformática da UFMG, coordenadora da rede BaBEL de Bioinformática aplicada a Biotecnologia, vice-coordenadora do comitê especial de Biologia Computacional da Sociedade Brasileira de Computação (SBC) e secretaria da diretoria regional centro-sudeste da Associação Brasileira de Bioinformática e Biologia Computacional (AB3C). Sou fascinada pela área de Bioinformática e pela possibilidade de desenvolver modelos e algoritmos para suporte a resolução de problemas tão desafiadores quanto os que envolvem a biologia e biotecnologia. Também amo ensinar e desenvolver conteúdos para ensino a distância.

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