O Alphafold é um método de modelagem de estruturas tridimensionais de proteínas que combina informação de sequências de aminoácidos, de alinhamentos múltiplos de proteínas e de estruturas homólogas através de redes neurais profundas. As redes são usadas para previsão das distâncias relativas entre os aminoácidos da cadeia. Os resultados do método representaram um avanço significativo ao estado-da-arte na previsão de estruturas de proteínas, sendo vencedora na competição CASP13 e CASP14.
Alguns pesquisadores avaliaram a capacidade do Alphafold em modelar complexos proteicos. Eles adicionaram um gap ou um segmento de aminoácidos para ligar as sequências das várias cadeiras e a seguir construíram o modelo usando o Alphafold Padrão. Os resultados se mostraram promissores.
A equipe do Deepmind prosseguiu com a adaptação do Alphafold para nativamente tratar de múltiplas cadeias tanto no momento do treinamento do modelo quanto na inferência. Foi criado então o software denominado AlphaFold Multimer [2].
Yin e colaboradores [1] testaram diversos métodos de modelagem de proteínas em um conjunto de 152 complexos proteicos heterodiméricos (duas cadeias de proteínas diferentes). Esses complexos podem ser divididos em rígidos (95 casos), de média dificuldade (34 casos) e difíceis (23 casos). As sequências foram modeladas pelo Alphafold, ColabFold e pelo ZDOCK, que é um método de docking tradicional.
A métrica IRAD foi usada para comparação entre os métodos. IRAD [3] é uma sigla para Integration of Residue- and Atom-based potentials for Docking e é uma métrica para avaliação de resultados de docking baseada tanto nos resíduos quanto nos átomos, como o próprio nome indica.
Eles então compararam os resultados desta métrica com os dos complexo experimentais para os complexos produzidos pelo Alphafold, pelo ColabFold e pelo ZDOCK obtendo a Figura 1. T1 indica o primeiro complexo do ranking e T5, os 5 primeiros.
Note que o Alphafold se saiu melhor que os demais, estando bem próximo do ColabFold, que é baseado no próprio Alphafold, com algumas melhorias de desempenho na busca por sequências homólogas. Eles se saem bem melhor que o ZDOCK que é um método nativamente de docking.
Uma observação interessante que os pesquisadores mencionam que ainda requer mais estudos é que os resultados não são tão confiáveis para a ligação de anticorpos. Uma hipótese bastante plausível é que o reconhecimento imunológico adaptativo representa um desafio para o algoritmo e modelo Alphafold atuais.
Em suma, temos utilizado o método de forma experimental no nosso grupo e temos obtido resultados que parecem bastante adequados em muitos casos. Acreditamos que as redes neurais profundas ainda trarão muitos aperfeiçoamentos aos métodos de docking no futuro próximo e precisamos ficar atualizados sobre os novos métodos.
Conta para nós se você tem usado o Alphafold para modelagem de complexos proteicos e o que tem achado dos resultados.
Raquel
Referências
[1] Yin, Rui, et al. “Benchmarking AlphaFold for protein complex modeling reveals accuracy determinants.” Protein Science 31.8 (2022): e4379.
[2] Evans, Richard, et al. “Protein complex prediction with AlphaFold-Multimer.” BioRxiv (2022): 2021-10.
[3] Vreven, Thom, Howook Hwang, and Zhiping Weng. “Integrating atom‐based and residue‐based scoring functions for protein–protein docking.” Protein Science 20.9 (2011): 1576-1586.
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